"…והיה יחיד בדורו ואחד בזמנו, איש שנמצאו בו כל החמודות והמידות הטובות״ (רמב"ם הקדמה למשנה)
קבר רבי יהודה הנשיא נמצא בציפורי, מקום בו שכנה הסנהדרין ושממנו פעל רבי בשנותיו האחרונות. ציון הקבר נמצא מצפון ליישוב בפאתי ציפורי העתיקה, והוא מבנה גדול ורחב. חשוב לציין כי ישנם מקורות מהם עולה כי מקום קבורתו בבית שערים, אולם מסורת ציפורי היא שעולה בקנה אחד עם מרבית העדויות ההיסטוריות.
רבנו הקדוש נולד ביהודה בתקופה שלאחר מרד בר-כוכבא: "עד שלא מת רבי עקיבא – נולד רבי". כנצר לשושלת הנשיאים צאצאי הלל הזקן, קיבל את תפקיד הנשיאות בירושה מאביו – רבן שמעון בן גמליאל. יהודה לא התאוששה ממפלתה באותו מרד, ומרכז התורה היהודי עבר – תחת הנהגתו של רבי – לציפורי שבגליל.
בניגוד לקיסר אדריאנוס, שהכביד את עולו על היהודים בעקבות המרד ונודע בגזרותיו הרבות, הקיסרים והנציבים שבאו אחריו נטו לאפשר חופש דת, ולרבי יהודה הנשיא היו קשרים מצוינים עם השלטונות הרומיים. כתוצאה מכך הורחבה סמכותה השיפוטית של הסנהדרין בהנהגתו, וענייני מדיניות רבים הונחו לפתחו. בתלמוד מתואר גם עושרו הרב של רבי, ומסתבר שהוא הצליח להגדיל את הונה של משפחת הנשיאות באמצעות המתנות, הזיכיונות וחופש הפעולה שקיבל מן הקיסרות.
התלמוד מספר גם על חברות אישית יוצאת דופן של רבי עם הקיסר אנטונינוס (שזיהויו המדויק שנוי במחלוקת). בסיפורים אלו אנו מוצאים את אנטונינוס מתייעץ עם רבי בענייני מדיניות – כגון דרכים לניהול נכון של משאבי השלטון, וכן בשאלות פילוסופיות יהודיות – כגון כיצד עומד האדם למשפט לאחר מותו.
את תורתו קיבל רבי יהודה הנשיא בעיקר מתלמידיו של רבי עקיבא, ואת דבריהם הוא מביא אל מפעלו החשוב ביותר – עריכת המשנה. התלמוד (סנהדרין ה') מספר כי "פעם אחת הלך רבי למקום אחד, וראה בני אדם שמגבלין עיסותיהם בטומאה…". התובנה העמוקה כי במצב של גלות ופיזור גיאוגרפי הישרדותה של התורה מוטלת בסכנה הביאה אותו להכריז "עת לעשות לה' – הפרו תורתך", והוא החל להעלות על הכתב את מה שבמשך דורות נמסר אך ורק כתורה שבעל-פה. רבי כינס את כל החומר ההלכתי, סידר אותו על פי נושאים, ניפה וזיקק אותו, ויצר את התשתית לאלפיים שנות תורה שבעל-פה – את המשנה.
למפעל עריכת המשנה הביא רבי גם את בקיאותו הרבה בשפה העברית. על אף ששלט היטב בארמית וביוונית, הקפיד בביתו לדבר אך ורק עברית, ובתלמוד מסופר כי תלמידי החכמים האחרים למדו את פירושן של מילים מסובכות בעברית מתוך האזנה לשיחותיהם של בני ביתו.
בהירותה הלשונית של המשנה בעריכת רבי ניכרת גם כיום, ויש לה חלק לא מבוטל בהתקבלות המהירה של הספר בקרב תלמידיו, וביניהם רבי חייא – שערך את התוספתא, רבי יוחנן – ראש וראשון לאמוראי ארץ ישראל, ורב [רבי אבא] – מייסד הישיבה הגדולה הראשונה בסורא שבבבל. תלמידים אלו קיבלו את המשנה כקאנון, ופיתחו צורת לימוד חדשה של פירוש המשניות ודיון בתוכנם – הלא היא התלמוד.
אולם לא רק מכוח בהירותה הלשונית התקבלה המשנה, אף לא מכוח נשיאותו הפורמלית של מחברה, כי אם מכוח היותו דמות מופת. על אף העושר הרב בביתו היה מסתפק במועט, ושנים רבות עברו עליו בצומות ובסיגופים. הוא הצטיין בענווה וביראת חטא, ונהג בפרישות מכל הנאות העולם הזה. תכונות אלו זיכו אותו עוד בחייו בתואר "רבנו הקדוש".
על פי המסורת יום פטירתו הוא ט"ו כסלו.